Bardet-Biedl syndrome

إن متلازمة باردت - بيدل (Bardet - Biedl syndrome)، هي مرض وراثي ينتقل بواسطة الوراثة الأوتوزومية المُتَنَحِّيَة. تتمثّل هذه المتلازمة بفرط زيادة الوزن، يظهر عادة في مرحلة الطفولة ويزيد مع التقدم في العمر. يظهر ضمور الشبكية بداية، وأيضًا في مرحلة الطفولة المبكرة – كضعف في الرؤية الليلية أو في حالات الإضاءة السيئة، والتي تتطور إلى حالة الرؤية الأنبوبية (tubular vision) والعمى الجزئي في مرحلة البلوغ المتأخرة. وقد تظهر أصابع إضافية في كل الأطراف الأربعة أو في بعضها فقط.

تظهر في أغلب الحالات إصبع سادسة كاملة (بعد الإصبع الخنصر)، وفي بعض الأحيان تكون الإصبع ضامرة جزئيًّا. يمكن أن يكون العضو التناسلي صغيرًا جدًّا، ولكن النظام الهورموني في أغلب الأحيان يعمل بشكل عادي، وهنالك عدة حالات لولادة ذرية سليمة لمرضى باردت - بيدل. توجد لدى معظم مرضى باردت بيدل، درجة معينة من إعاقات التطور العقلية، من درجة الأداء السليم، الأدنى، إلى التخلف العقلي.

يوجد لدى حوالي 90 ٪ من الحالات تقريبًا، خلل كَلوي يختلف في شدته بين المصابين، ويتمثل هذا الخلل في الكُلى في موقع غير طبيعي للكلى، حجم صغير أو عدم وجودها مطلقًا، وأيضًا حالات أخرى أقل خطورة. ليست عيوب القلب التي وصفت محددة، ولكن من الجدير ذكره، أنها حالات مختلفة من توسع و/أو زيادة سماكة عضلة القلب العامة والمحلية، والتي ليست مرتبطة بالضرورة بوجود خلل خَلقي في الكُلى أو مضاعفات ثانوية، مثل ارتفاع ضغط الدم.

إن انتشار مرض السكري من النوع 2 (غير المتعلق بالأنسولين - type II diabetes)، مرتفع جدًّا بين مرضى باردت - بيدل، وحتى بين أفراد الأسرة الذين لا تظهر عندهم علامات المرض.

ترجع الأهمية العلمية الكبيرة، لفهم المسبب الوراثي لهذا المرض، على الرغم من الانتشار المنخفض نسبيًّا للمرض بشكل عام، حيث يقدر بحالة واحدة لكل مائة ألف شخص (1:100,000)، إلى حقيقة أن بعض ظواهر هذا المرض، مثل السمنة المفرطة ومرض السكري، شائعة بوجه عام، لذلك فللمعلومات عن الجينات المسببة لهذا المرض أهمية كبيرة لفهم العامل الوراثي لأمراض معقدة؛ ومع ذلك، هناك بعض المجموعات الاجتماعية المحددة، التي نسبة انتشار المرض فيها عالية بشكل خاص. يتعلق الأمر بسكان عرب من الكويت، قبائل بدوية في منطقة الشرق الأوسط وجنوب فلسطنين، وكذلك في نيو - باوندلاند في كندا.

إن مرض باردت - بيدل، والذي اعتبر في السابق مرضًا وراثيًّا متماثلاً، اتضح أنه مرض متنوع ومعقد للغاية، وحتى الآن يُعرف ما لا يقل عن ثمانية مواقع في الكروموزومات، التي تم اكتشاف الجينات المسببة للمرض فيها: 11q13 (BBS1), 16q21 (BBS2), 3p13-p12 (BBS3), 15q22.3-q23 (BBS4), 2q31 (BBS5), 20p12 (BBS6). تثبت حالات مرضية أخرى، التي لم يتم تعيينها في أي من هذه المواقع، أن هناك جينات أخرى مرتبطة بهذا المرض.

تنجم حالات مرض باردت - بيدل من نوع BBS6، عن طفرة في الجين MKKS والذي يسبب وجود طفرات أخرى فيه مرضًا يدعى على اسم ماك كيوزيك - كوفمان (McKusick – Kaufman syndrome)، مَوَهٌ رَحِمي مَهْبِلي (Hydrometrocolpos)، الإصبع السادسة وعيوب خَلقية في القلب. تم مؤخرًا أيضًا، تحديد الجينات المسؤولة عن BBS4 ، BBS2 و- BBS1  الذي هو الجين الأكثر شيوعًا من بين الجينات المسببة للمرض.

إنه، وفي حين أن البروتين المنتَج من الجين ل- BBS6 يظهر الكثير من التشابه للجين من عائلة  "شابيرونين" (Chaperonin)، إلا أن BBS4، و BBS2 BBS1  لا تظهر أي تشابه لكل البروتينات المعروفة, أو عائلات البروتين المعروفة؛ أيضًا، لم يعثر على أي تماثل بين هذه الجينات الثلاثة؛ من ناحية أخرى، بالاعتماد على تماثل محدود بين BBS1  و BBS2، كان من الممكن اكتشاف الجين BBS1. وقد تم تحديد الجينات BBS7, BBS8 بواسطة البحث المحوسب في قائمة معلومات البروتينات ذوات التماثل الجزئي ل- BBS2 وBBS4، على التوالي. حددت BBS5 و- BBS3  مؤخرًا، باستخدام مزيج من الاستنساخ الوضعي (positional cloning)، والجينات المُقارِنة (Comparative genomics).

أشارت إحدى الدراسات التي تم إصدارها في السنوات الأخيرة، إلى إمكانية وجود وراثة ثلاثية – الألائل في مرض  باردت - بيدل. يتطلب ظهور الأعراض السريرية للمرض، وفقًا لنتائج هذه الدراسة، وجود ثلاث طفرات فيما لا يقل عن اثنين من الجينات المختلفة. إن هذه الفرضية المثيرة للاهتمام، والتي تشذ عن قواعد الوراثة المقبولة للأمراض الأحاديَّة الجِين (monogenic) من النوع المُتَنَحِّي، لم تلق دعمًا من قبل بحوث موسعة أخرى، وهي لا تزال بحاجة إلى مزيد من الإثباتات.

إن العلاقة بين أنواع الجينات والطفرات المختلفة المسببة لمرض باردت - بيدل، وبين أعراض المرض السريرية، هي موضوع هام وغير واضحة حتى الآن؛ ففي حين أن بعض الدراسات لم تظهر أية علاقة، فقد أظهرت دراسات أخرى فروقات محتملة في مدى السمنة وموعد ظهورها، وكذلك مدى وانتشار ظاهرة الإصبع السادسة بين الجينات المختلفة. يمكن في هذه المرحلة من البحث، إجراء تشخيص ما قبل الولادة، والكشف عن حاملي طفرات BBS في معظم العائلات التي يوجد فيها المرض.

العلامات الرئيسية هي: السمنة الزائدة، اعتلال الشبكيّة الصِّبغي (pigmentary retinopathy)، العَنَش (كثرة الأصابع - Polydactyly)، تأخر في النمو إلى درجة التخلف العقلي، العضو التناسلي أصغر من المتوسط في الذكور وعيوب الكُلى.

تكون الإمكانية عند المصابين بهذا المرض عالية، لوجود عيوب خَلقية في القلب، السكري من النوع 2 (type 2 diabetes) وضغط الدم العالي  (hypertension). تختلف مظاهر المرض بين العائلات وفي داخلها. يستند التشخيص السريري على وجود ما لا يقل عن ثلاث علامات أساسية للمرض.

متلازمة باردت-بيدل (Bardet-Biedl syndrome) هي مرض وراثي نادر ينتقل بالوراثة الجسدية المتنحية. تتمثل المتلازمة بفرط زيادة الوزن الذي يظهر عادة في الطفولة ويزداد مع العمر، ويصاحبه ضمور الشبكية المبكر، حيث يبدأ بضعف الرؤية الليلية ويتطور إلى الرؤية الأنبوبية والعمى الجزئي في البلوغ. قد تظهر أصابع إضافية في الأطراف الأربعة أو بعضها.

في معظم الحالات، تكون الإصبع السادسة كاملة بعد الخنصر، وقد تكون ضامرة جزئياً. يمكن أن يكون العضو التناسلي صغيراً جداً، لكن الوظيفة الهرمونية غالباً ما تكون طبيعية، مع وجود حالات لأطفال أصحاء لمرضى. يعاني معظم المرضى من درجة معينة من إعاقات النمو العقلي، تتراوح بين الأداء الفكري الأدنى والتخلف العقلي.

حوالي 90% من الحالات تعاني من خلل كلوي متفاوت الشدة، مثل موقع غير طبيعي للكلية، صغر حجمها، أو غيابها. أما عيوب القلب فهي غير محددة وتشمل توسع أو تضخم عضلة القلب، وقد لا ترتبط بتشوهات كلوية أو مضاعفات مثل ارتفاع ضغط الدم.

انتشار السكري من النوع 2 مرتفع جداً بين المرضى وحتى بين أفراد أسرهم غير المصابين.

على الرغم من الانتشار المنخفض للمرض (1:100,000)، إلا أن فهم أسبابه الوراثية مهم لأن السمنة والسكري شائعان. بعض المجموعات السكانية مثل العرب في الكويت، وقبائل بدوية في الشرق الأوسط وجنوب فلسطين، وفي نيوفاوندلاند بكندا، لديهم انتشار عالٍ.

مرض باردت-بيدل معقد وراثياً؛ تم تحديد ثمانية مواقع كروموسومية على الأقل: 11q13 (BBS1), 16q21 (BBS2), 3p13-p12 (BBS3), 15q22.3-q23 (BBS4), 2q31 (BBS5), 20p12 (BBS6). حالات أخرى تشير إلى جينات إضافية.

يرتبط نمط BBS6 بطفرات في جين MKKS الذي يسبب أيضاً متلازمة ماككوزيك-كوفمان (مَوَه رحمي مهبلي، إصبع سادسة، عيوب قلبية). تم تحديد جينات BBS4, BBS2 وBBS1 (الأكثر شيوعاً).

بروتين BBS6 يشبه عائلة "شابيرونين" (Chaperonin)، بينما لا تظهر بروتينات BBS1, BBS2, BBS4 تشابهاً مع بروتينات معروفة. تم التعرف على BBS1 بفضل تماثل محدود مع BBS2، وتم تحديد BBS7, BBS8 بالبحث الحاسوبي عن بروتينات متشابهة جزئياً، وBBS5, BBS3 بالاستنساخ الموضعي والجينوم المقارن.

اقترحت دراسة حديثة إمكانية وجود وراثة ثلاثية الألائل في المرض، حيث تتطلب الأعراض ثلاث طفرات في جينين مختلفين على الأقل، لكن الفرضية لم تحصل على دعم واسع وتحتاج إثباتات.

العلاقة بين الجينات والطفرات المختلفة والأعراض السريرية لا تزال غير واضحة؛ فبعض الدراسات لم تجد ارتباطاً، وأخرى أشارت لاختلافات في السمنة وتوقيتها وانتشار الأصبع السادسة. يمكن حالياً إجراء تشخيص قبل الولادة والكشف عن حاملي طفرات BBS في العائلات المتضررة.

العلامات الرئيسية هي: السمنة الزائدة، اعتلال الشبكية الصباغي (pigmentary retinopathy)، كثرة الأصابع (Polydactyly)، تأخر النمو إلى درجة التخلف العقلي، صغر العضو التناسلي عند الذكور، وعيوب الكلى.

احتمالية وجود عيوب خلقية في القلب، السكري من النوع 2، وارتفاع ضغط الدم عالية لدى المصابين. تختلف مظاهر المرض بين العائلات وداخلها، ويستند التشخيص السريري على وجود ثلاث علامات أساسية على الأقل.